Sau những sự kiện kinh hoàng ở phần 3, Reba - giờ đây là một đặc vụ dày dặn kinh nghiệm, cùng Dennis và cảnh sát trưởng Theresa Giove quay trở lại Black Lake. Mục tiêu của họ là vô hiệu hóa một con cá sấu hung hãn bằng thuốc an thần. Tuy nhiên, mọi chuyện trở nên tồi tệ khi Dennis và tên trộm Jimmy Bickerman đã lẻn xuống hồ để lấy trộm trứng cá sấu và bị tấn công. Max, con trai của Ryan, vô tình nghe thấy tiếng kêu cứu và cũng bị kéo xuống hồ. Reba và cảnh sát trưởng Giove buộc phải dấn thân vào cuộc chiến sinh tử để giải cứu những đứa trẻ khỏi đầm lầy tử thần....

Hollywood thường khiến khán giả rùng mình với những con quái vật hung hãn. Nhưng trong "Lake Placid Vs. Anaconda", nỗi kinh hoàng được nhân đôi khi một thị trấn nhỏ ở Mỹ phải đối mặt với cả hai: cá sấu và trăn khổng lồ. Cuộc chiến sinh tử giữa hai sát thủ đầm lầy này sẽ gieo rắc nỗi kinh hoàng cho tất cả mọi người. Liệu thị trấn nhỏ bé này có thể sống sót trước sự tấn công của hai kẻ săn mồi khát máu?...

Một gia đình nọ có trang trại gần bờ hồ bỗng phát hiện trong hồ có một con cá sấu khác thường. Sự cố gắng cảnh báo cho cảnh sát địa phương của họ đã không ai tin. Tuy nhiên, một ngày nọ, con cá sấu khổng lồ lên bờ và tàn sát dã man cả gia đình đó, rồi nó chuyển sang tấn công những người xung quanh. Mối đe dọa này ngày càng lớn và trở lên nguy hiểm hơn bao giờ hết....