Hà Thái Hồng, người khát vọng tìm kiếm cho mình một "người bạn tâm giao", Quý Hoàng, một giáo sư trẻ đa năng có cùng sở thích, giàu tri thức, lãng mạn và lạnh lùng. Tuy nhiên, mẹ của cô là Lý Minh Châu vì rất nhiều nguyên nhân đã kiên quyết phản đối, và xác định rằng bạn thân Tô Đông Lâm mới là chàng rể lý tưởng nhất. Thành Phố Hoang Vắng là câu chuyện kể về những con người trẻ tuổi trong mối quan hệ phức tạp giữa tình bạn và tình yêu, hôn nhân và gia đình… trong thành phố đông đúc và đầy bon chen. Bộ phim đã đặt ra nhiều câu hỏi cho những bạn trẻ đang bước từ ngưỡng cửa tình yêu sang hôn nhân thông qua câu chuyện về cô gái trẻ Thái Hồng và cuộc sống những người chị em thân thiết xung quanh cô....

Chàng trai Cam Dương siêu nổi trong trường đã trúng tiếng sét ái tình với Đinh Chi Đồng, cô gái luôn tất bật vội vã. Gánh nặng nợ nần khiến Đinh Chi Đồng không bao giờ dám lãng phí thời gian cho chuyện yêu đương, nhưng sự lạc quan và vui tươi của Cam Dương đã lay động cô. Đinh Chi Đồng nhận ra dù hoàn cảnh gia đình khác biệt nhưng họ lại cực kỳ ăn ý, và cô đã đồng ý hẹn hò với anh. Nhưng sự cách biệt kinh tế và hàng loạt vấn đề thực tế khi bước vào đời đã trở thành mâu thuẫn không thể lu mờ trong tình yêu ngọt ngào của hai người. Khi gia đình Cam Dương sa sút, anh che giấu sự thật và chia tay với Đinh Chi Đồng. Đinh Chi Đồng lầm tưởng mình bị ruồng bỏ, cô sốc nặng rồi lại bất ngờ gặp thêm biến cố, từ đó trở nên căm hận Cam Dương. Sáu năm sau, hai người gặp lại trong một vụ làm ăn, Đinh Chi Đồng được giao nhiệm vụ thuyết phục công ty của Cam Dương góp vốn đầu tư. Yên hận đan xen, hiểu lầm chồng chất, họ thật sự có thể vượt qua tất cả để đến với nhau ư?...